基礎(chǔ)研究與生命科學(xué)之間有什么關(guān)系呢?2005年一篇研究揭示，對(duì)比舊石器時(shí)代和現(xiàn)代的人均壽命，從1萬(wàn)多年前的舊石器時(shí)代、到3000多年前的新石器時(shí)代，人類(lèi)預(yù)期壽命的中位數(shù)都僅為25歲。一直到1860年，人均預(yù)期壽命和過(guò)去1萬(wàn)年間沒(méi)太大區(qū)別。但在接下來(lái)的150年間里，人均預(yù)期壽命突然激增到了之前的三倍。這150年間究竟發(fā)生了什么呢?

這就是免疫學(xué)與微生物學(xué)領(lǐng)域的突破性發(fā)現(xiàn)，使得人均預(yù)期壽命在1850年至2000年間提高了三倍。具體可分為三點(diǎn)：1、衛(wèi)生、消毒與無(wú)菌技術(shù);2、疫苗;3、抗生素。

雖然這三點(diǎn)在過(guò)去150年間都取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，然而，目前全球范圍內(nèi)的衛(wèi)生措施依然不夠完善，疫苗的接種也不充分，并沒(méi)有覆蓋到所有人群。另外，大多數(shù)傳染病目前還沒(méi)有研發(fā)出疫苗，有些病菌導(dǎo)致成千上萬(wàn)的人患病，卻無(wú)法通過(guò)疫苗來(lái)對(duì)抗這些病菌。另外，許多細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性正在日漸增強(qiáng)，超級(jí)細(xì)菌的報(bào)道也越來(lái)越多。有人擔(dān)心，再過(guò)50年，全球的抗生素藥效都會(huì)大幅減弱。

所以說(shuō)，免疫學(xué)與微生物學(xué)方面的研究是很重要的。眾所周知，昆蟲(chóng)占到了全球物種數(shù)量的80%，對(duì)人類(lèi)的影響很大。有許多微生物、寄生蟲(chóng)、細(xì)菌和病毒都是通過(guò)昆蟲(chóng)傳播的，每年約10億人因此患病，5千萬(wàn)人因此喪命。我們的研究發(fā)現(xiàn)，昆蟲(chóng)抵抗微生物感染的能力很強(qiáng)，但除了吞噬作用和凝血作用之外，我們對(duì)這種抗感染能力的機(jī)制幾乎一無(wú)所知。

想揭開(kāi)昆蟲(chóng)的抗感染機(jī)制的秘密，我們要了解昆蟲(chóng)是如何占據(jù)全球物種數(shù)量80%的，我們能從中學(xué)到什么?

首先，我們?cè)诶ハx(chóng)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了真菌、細(xì)菌和病毒等外來(lái)物入侵位置的受體，該受體名叫Toll樣受體。隨后又發(fā)現(xiàn)了接頭蛋白MyD88和一種激酶，這些分子可以激活NF-kB信號(hào)通路，進(jìn)一步誘導(dǎo)一系列含有抗菌肽編碼的免疫基因轉(zhuǎn)錄?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)知道了病毒進(jìn)入昆蟲(chóng)體內(nèi)之后會(huì)發(fā)生什么，以及這一過(guò)程如何控制剛才所介紹的這些分子的表達(dá)，而這些，就是我們過(guò)去幾十年來(lái)的研究成果。

Toll樣受體TLR3 來(lái)源：維基百科

三十多年前，一些美國(guó)研究人員對(duì)小鼠的防御機(jī)制產(chǎn)生了興趣。他們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)的受體與我們?cè)诠夡w內(nèi)發(fā)現(xiàn)的受體非常相似，也就是上文介紹的Toll樣受體，并且也發(fā)現(xiàn)了非常相似的保護(hù)性分子。就像在果蠅體內(nèi)一樣，小鼠體內(nèi)NF-kB的激活也可以產(chǎn)生許多細(xì)胞因子，形成抗菌肽。

所以說(shuō)，我們發(fā)現(xiàn)昆蟲(chóng)體內(nèi)也存在與小鼠和人類(lèi)相同的防御機(jī)制。這就是我們所說(shuō)的基礎(chǔ)研究，并非一上來(lái)就用人體展開(kāi)實(shí)驗(yàn)，而是先用昆蟲(chóng)進(jìn)行研究。

下圖是我們之前發(fā)表的一篇論文。在這項(xiàng)研究中，我們修改了果蠅的基因，然后讓其感染上真菌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)基因改造的果蠅不會(huì)對(duì)真菌感染產(chǎn)生免疫應(yīng)答。

我們還比較了正常果蠅與變異果蠅在感染真菌和細(xì)菌后的表現(xiàn)。左側(cè)為果蠅Toll信號(hào)通路發(fā)生變異后、感染真菌曲霉菌的生存率，右側(cè)為果蠅IMD信號(hào)通路發(fā)生變異后、感染細(xì)菌大腸桿菌的生存率。換句話說(shuō)，這兩種變異可以阻斷果蠅的天然免疫系統(tǒng)。

拉爾夫·斯坦曼在2011年因?yàn)樵谙忍烀庖呤荏w與激活方面的發(fā)現(xiàn)獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。(編者注：2011年，Jules A Hoffmann與美國(guó)科學(xué)家布魯斯·比尤特勒、加拿大科學(xué)家拉爾夫·斯坦曼共同獲得當(dāng)年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。)這一發(fā)現(xiàn)對(duì)我們所有人都至關(guān)重要。

人體內(nèi)存在兩套防御系統(tǒng)：一套叫先天性免疫，就像我們剛才所介紹的那樣;另一套叫獲得性免疫，可以通過(guò)后天感染或接種疫苗產(chǎn)生。斯坦曼發(fā)現(xiàn)，微生物的碎片進(jìn)入樹(shù)突狀細(xì)胞后，可以激活先天免疫受體，現(xiàn)在我們知道了這些受體就是Toll樣受體。然后激活NF-kB，進(jìn)而激活初始淋巴細(xì)胞。初始淋巴細(xì)胞又會(huì)進(jìn)一步分化成效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，與感染相對(duì)抗。

而另一方面，昆蟲(chóng)體內(nèi)NF-kB的活化則會(huì)生成抗菌肽。這兩種系統(tǒng)其實(shí)非常相似，唯一的區(qū)別在于，昆蟲(chóng)沒(méi)有獲得性免疫，所以不會(huì)激活相應(yīng)的免疫應(yīng)答。

Toll樣受體是在上世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)的?，F(xiàn)在我們知道，在脊椎動(dòng)物體內(nèi)，Toll樣受體在感染、炎癥、自體免疫、疫苗、過(guò)敏原識(shí)別、癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、以及心血管系統(tǒng)中都發(fā)揮了重要作用。

生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)

首先，我們要進(jìn)一步改進(jìn)疫苗、尋找新的抗生素;其次，隨著人均預(yù)期壽命的增加，人們所患的慢性病也越來(lái)越多，需要研制出新型療法。此外，患有非傳統(tǒng)性疾病的人也越來(lái)越多，比如心血管疾病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病(在中國(guó)比較常見(jiàn))、肥胖(在美國(guó)比較常見(jiàn))等等，全球因這些疾病喪生的患者人數(shù)正與日俱增。

由此可見(jiàn)，無(wú)論是針對(duì)傳染病和非傳染病，我們都要繼續(xù)努力。幸好在過(guò)去幾十年間，我們?cè)谏镝t(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究方法取得了巨大進(jìn)步，如深度測(cè)序、生物成像等等，這些都大大提升了治療成功的幾率。

除此之外，我們還面臨著其它挑戰(zhàn)。我們需要更高效可靠的診斷方法，而這就需要我們更好地理解各類(lèi)疾病的細(xì)胞和分子機(jī)制。換句話說(shuō)，我們要盡最大可能推動(dòng)基礎(chǔ)細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展。每天我們都能觀察到很多例子，一再證明生物學(xué)是多么復(fù)雜。

例如，有些療法可以有效治愈特定階段的癌癥，但卻會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的自體免疫疾病。這些發(fā)現(xiàn)也進(jìn)一步凸顯了利用模式生物開(kāi)展基礎(chǔ)研究的重要性。我們可以在模式生物身上開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，不用受臨床試驗(yàn)的道德倫理制約。當(dāng)然，要想將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為應(yīng)用研究，就必須開(kāi)展臨床試驗(yàn)。但考慮到諸多制約，在此之前我們必須先正確開(kāi)展大量、深入的基礎(chǔ)研究。換言之，基礎(chǔ)研究是開(kāi)展臨床試驗(yàn)的必要條件。

開(kāi)展基礎(chǔ)研究的理想條件是什么？

在我看來(lái)，開(kāi)展基礎(chǔ)研究的理想條件有兩點(diǎn)最為關(guān)鍵。首先，基礎(chǔ)研究中的核心人物必須是研究人員本身;其次，研究人員必須能力出眾、且必須有遠(yuǎn)見(jiàn)。也就是說(shuō)，除了在大學(xué)里接受的訓(xùn)練之外，還要能夠針對(duì)其它可能性提出疑問(wèn)，并且要有自我批評(píng)精神，在發(fā)現(xiàn)當(dāng)前的研究問(wèn)題走入了死胡同時(shí)，要能夠迅速改換研究方向。

高效的基礎(chǔ)研究應(yīng)當(dāng)有哪些理想化要求呢?首先要有足夠的、連續(xù)提供的資金;其次要有足夠的自主決定權(quán)，如研究方法的選擇、資金的使用、人員的選用等等;此外要由負(fù)責(zé)任的科學(xué)委員會(huì)進(jìn)行評(píng)估，包括對(duì)研究進(jìn)度和貢獻(xiàn)的深入分析，以及從影響因子系統(tǒng)之外對(duì)該項(xiàng)目開(kāi)展的評(píng)估。

事實(shí)上，我們既要做基礎(chǔ)研究，又要做應(yīng)用研究，而應(yīng)用研究是直接針對(duì)患者進(jìn)行的，所以上述幾點(diǎn)顯然并不適用于應(yīng)用研究。