輕斷食的概念現(xiàn)在真的很火，大家都知道它不僅能夠減肥，改善代謝功能，還可能是個(gè)延長壽命的“絕招”。至于該怎么“斷”，不同的研究也有不同的方案。

雖然從外在觀察到了變化，但這肯定是不夠的，因此很多研究人員都在尋找背后的機(jī)制，希望從分子層面解釋變化的原因，這樣不僅能夠更好地理解斷食的好處，對(duì)以后“通用療法”的開發(fā)也是有重要意義的。

在最近的《細(xì)胞·代謝》雜志上[1]，美國國立衛(wèi)生研究院的Rafael de Cabo博士的團(tuán)隊(duì)揭示了不同的兩種斷食模式中，絲氨酸-甘氨酸-蘇氨酸代謝軸是它們延長壽命的關(guān)鍵代謝樞紐。他們不僅在小鼠中確定了這條通路，還在猴子模型中也進(jìn)行了驗(yàn)證。

Cabo博士在2018年的時(shí)候就在小鼠中發(fā)現(xiàn)，熱量限制和斷食時(shí)長是延長壽命的關(guān)鍵。假如攝入相同的熱量，一天只吃一頓(每天下午3點(diǎn)，相當(dāng)于斷食12小時(shí))的小鼠相比正常飲食的小鼠不僅體重減輕、胰島素抵抗減弱，壽命還延長了11%。要是再進(jìn)行熱量限制，只攝入正常飲食熱量的70%，還保持一天一頓的話，壽命能夠延長28%[2]!

在2018年的研究中，無論是熱量限制，還是只吃一頓，相比隨意進(jìn)食(和只吃一頓的總熱量攝入相當(dāng)，只是不限制進(jìn)食時(shí)間)的小鼠，脂肪肝的發(fā)展都能夠得到抑制，肝臟代謝能力也更好。

這一次，研究人員重復(fù)了他們的實(shí)驗(yàn)，將小鼠依然分為隨意進(jìn)食、熱量限制和只吃一頓3組，分別采用2種不同的飲食方案(NIA和WIS，2種方案的碳水化合物比例都是60%，但NIA是高蛋白高膳食纖維，低脂低糖，WIS正相反)，喂養(yǎng)20個(gè)月，分析它們的肝臟轉(zhuǎn)錄組和代謝組。

無論是哪種飲食方案，隨意進(jìn)食和熱量限制之間的差異都是非常明顯的，只吃一頓和隨意進(jìn)食組差異則小一些。

NIA和WIS飲食方案下，小鼠隨意進(jìn)食(AL)、只吃一頓(MF)和熱量限制(CR)肝臟代謝組的差異

和隨意進(jìn)食組相比，熱量限制組特異性激活的通路包括了解毒、分子周轉(zhuǎn)維持和能量供應(yīng)，而只吃一頓組集中在氨基酸的分解代謝和合成代謝，以及嘌呤和嘧啶類核酸前體物質(zhì)的合成上。

進(jìn)一步分析表明，熱量限制和只吃一頓的共同核心通路是絲氨酸-甘氨酸-蘇氨酸代謝軸，兩種不同斷食方式都是基于激活解毒作用和維持分子的周轉(zhuǎn)、修復(fù)，合成，減少氧化應(yīng)激，保持肝功能的機(jī)制來延長壽命的。

絲氨酸-甘氨酸-蘇氨酸代謝軸

2種斷食方式都引起了較大規(guī)模的代謝通路重編程，比較關(guān)鍵的分子途徑，如AMPK、SIRT1和NAMPT，都發(fā)生了變化。不過在NIA和WIS這2種飲食方案中，分子途徑的變化是不完全一樣的。在NIA飲食中，SIRT1和NAMPT途徑活性下降，而AMPK上升，但WIS飲食中，SIRT1和NAMPT沒有明顯變化，AMPK卻下降了。

根據(jù)過去的研究，AMPK會(huì)在長期禁食時(shí)被激活，而它和SIRT1在晝夜節(jié)律和感知營養(yǎng)成分調(diào)節(jié)代謝的過程中有相互作用，互相調(diào)節(jié)，結(jié)合NIA和WIS中主要營養(yǎng)成分的差異，這可能是2種飲食方案對(duì)它們影響不同的原因。

接下來，研究人員在猴子中進(jìn)行了同樣的分組實(shí)驗(yàn)，猴子的血清代謝產(chǎn)物分析顯示，共有173種代謝產(chǎn)物發(fā)生了變化，來自脂質(zhì)和酮體、氨基酸和尿素循環(huán)中間產(chǎn)物的標(biāo)志物的增加與空腹期間，肝臟以脂質(zhì)和氨基酸為底物進(jìn)行代謝的認(rèn)知是一致的。

NIA和WIS飲食方案下，猴子隨意進(jìn)食(AL)、只吃一頓(MF)和熱量限制(CR)血清代謝組的差異

在2種不同的飲食方案中，只吃一頓和熱量限制都讓猴子的氧化應(yīng)激標(biāo)志物蛋氨酸亞砜降低，絲氨酸-甘氨酸-蘇氨酸代謝軸活性與生存期呈正相關(guān)。和小鼠比較的話，在49種血清代謝物中，有33種是相同的，其中7種都屬于禁食相關(guān)的代謝通路，會(huì)隨熱量限制發(fā)生變化，包括氨基酸和脂質(zhì)代謝、氨循環(huán)、尿素循環(huán)、脂肪酸β氧化和多不飽和脂肪酸。

由此可見，在小鼠和猴子中，熱量限制引起的代謝重編程是相似的，那么從進(jìn)化上來說，這個(gè)機(jī)制是保守的，因此在人類中，研究人員大約也能夠成功復(fù)制這個(gè)結(jié)果。

總的來說，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，每天一頓和熱量限制這兩種斷食方式雖然有一些小的不同，但總體上都是通過激活絲氨酸-甘氨酸-蘇氨酸代謝軸，增強(qiáng)解毒作用，維持分子的合成周轉(zhuǎn)、修復(fù)/維持以及減少氧化應(yīng)激，保持肝功能的機(jī)制來達(dá)到延長壽命的效果。它不僅為我們提供了兩種斷食方式，還揭示了其中機(jī)制，未來說不定會(huì)成為新的預(yù)防或逆轉(zhuǎn)衰老的藥物靶點(diǎn)~